Serena van der Woodsen « S » est la fille de Lilian van Der Woodsen (Lily), une riche héritière membre de la haute société new-yorkaise, et de William van der Woodsen, un célèbre médecin devenu milliardaire. Ses parents sont divorcés. Son père n’apparaitra qu’à partir de la saison 3. Elle ne le connaît pas. Elle a aussi un frère plus jeune qu’elle, Eric (14 ans lors de la saison 1). Elle réside au New York Palace Hotel avec sa famille en attendant la fin des travaux de l’hôtel particulier, qui se situe sur la cinquième avenue. Elle est la meilleure amie de Blair Waldorf …